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PRUEBA PREDICTIVA DE RIESGO DE CANCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIOS: BRCAZ

Los análisis genómicos son útiles para determinar las probabilidades de desarrollar una enfermedad. La información genética es esencial para la toma de medidas que reduzcan el riesgo de un cáncer subyacente, como así también para personalizar un tratamiento. Conocer el perfil genético abre la posibilidad entonces para implementar estrategias o esfuerzos preventivos tanto en el paciente como en otros miembros de la familia en los casos de riesgo hereditario de cáncer.

En VitâgeLab estamos convencidos que "El bienestar viene de la ciencia y de la tecnología" -Michio Kaku, físico- por lo que ponemos a su disposición la determinación genética de las mutaciones de los genes BRCA1 y BRCA2, el mejor modo para conocer la predisposición genética a los cánceres de mama y ovario. Es de destacar que esta prueba podría dar lugar a un beneficioso cambio epidemiológico disminuyendo la incidencia de cáncer de mama y ovario, ya que no sólo sirve como apoyo sustancial para la detección oportuna del cáncer, sino también ayudaría a prevenirlo.

Aproximadamente el 10% de los cánceres de mama (BC) se heredan y/o se asocian con antecedentes familiares de otros cánceres. Los principales genes supresores de tumores asociados con el cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC), son BRCA1 y BRCA2 ya que mutaciones, deleciones o inserciones en la línea germinal, confieren un alto riesgo para el desarrollo de cáncer de mama (45–65%) y cáncer de ovario1 (11–40%). Todos estos rearreglos génicos afectan su función normal como estabilizadores del genoma y puede haber más de uno en diferentes familias o incluso en el mismo caso. No es de sorprender en el HBOC la edad temprana de aparición de cáncer de seno (a menudo antes de los 35 años) y la mayor probabilidad de cánceres bilaterales que se desarrollan o en ambos senos o en ambos ovarios de forma independiente.

Estas mutaciones se consideran modificadores genéticos de riesgo porque están asociadas con un "promedio acumulativo de riesgo" de desarrollar cáncer de seno tanto en mujeres como en hombres. Las mutaciones en BRCA1 son responsables, además del BC, de un riesgo 4 y 3 veces mayor para cáncer de colon y para cáncer de próstata respectivamente. Las mutaciones en el gen de BRCA2 están asociadas además con susceptibilidad a cáncer de páncreas y anemia de Fanconi. Esta es una enfermedad que afecta a la médula ósea produciendo anemia, leucopenia y trombocitopenia. Se asocia con malformaciones cardíacas, renales y de las extremidades, cambios pigmentarios dérmicos y una predisposición al desarrollo de tumores malignos. A nivel celular se asocia con hipersensibilidad a los agentes que dañan el ADN, inestabilidad cromosómica y reparación defectuosa del ADN.

Si bien las mutaciones en estos genes son responsables de los casos de HBOC, un estudio en la población mexicana mostró una prevalencia notablemente alta de mutaciones BRCA entre los casos de ovario y de mama no seleccionados por historia familiar, 28% y 15% respectivamente2. Por lo que este "screening de riesgo genético" podría ser realizado también por mujeres y hombres sin antecedentes familiares fuertes de cáncer.

En VitâgeLab nos interesa transmitir conocimientos médicos y científicos a nuestra comunidad, por lo que con mucha dedicación les proporcionamos herramientas de información específicas y precisas sobre el cáncer de mama y la prueba genética predictiva para el mismo.

QUÉ ES EL CANCER DE MAMA

De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), el cáncer de la glándula mamaria (BC) es el más común en la población femenina3. En México, ocupa el primer lugar en incidencia y en mortalidad en mujeres mayores de 25 años. Entre los factores de riesgo más comunes asociados al desarrollo del BC están los antecedentes familiares directos de cáncer de mama y tener mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 y TP53. Los factores reproductivos asociados a una exposición prolongada a estrógenos endógenos, como una menarca precoz (1ª menstruación antes de los 12 años), una menopausia tardía, la nuliparidad o haber concebido al primer hijo en una edad madura figuran entre los factores de riesgo más importantes del cáncer de mama. Las hormonas exógenas como el uso de anticonceptivos orales y las terapias de sustitución hormonal conllevan también un mayor riesgo. De igual manera, tener sobrepeso aumenta el riesgo después de la menopausia. En cambio, la lactancia materna, una dieta baja en grasas, la actividad física regular, no beber alcohol ni fumar ayudan a disminuir sus riesgos y a prevenirlo.

El cáncer de mama generalmente no produce síntomas cuando el tumor es pequeño y se trata con mayor facilidad, por lo que la autoexploración es importante para la detección temprana. Los signos y síntomas característicos son presencia de una masa dura indolora; cambios en la textura de la piel como piel de naranja, enrojecimiento o ardor, heridas o inflamación; aparición de hendiduras, vena creciente o hundimiento del pezón; asimetría evidente y secreción anormal por el pezón de color blanco, café, cremosa o sanguinolenta.

El BC fue clasificado por Perou y colaboradores4 según la expresión génica de los receptores hormonales de estrógenos (ER), progesterona (PR) y del receptor tipo 2 del factor de crecimiento epidermal (HER 2). La clasificación comprende los subtipos luminal A (ER +/ PR +/HER2-), luminal B (ER +/ PR +/HER2 +↓/-), HER2 positivo (ER -/ PR -/HER2 +↑) y Basal-like (ER-/PR-/HER2-). Este último subtipo referido también como triple negativo o TNBC, representa el 10 - 20 % de los cánceres de mama5. Los TNBCs son tumores muy agresivos y con peor pronóstico comparados con los tumores luminales. La muerte de las pacientes con TNBC sobreviene dentro de los 10 años después diagnóstico, mientras que en aquellas con otros subtipos de BC ocurre aproximadamente a los 18 años del diagnóstico6. La recurrencia se presenta entre uno y tres años luego de la cirugía y altas tasas de mortalidad son observadas a los cinco años después de completar el tratamiento5 . Por lo tanto, el índice de sobrevida es bajo con alta probabilidad de desarrollar metástasis en cerebro principalmente, y en pulmones. El TNBC es más común en mujeres jóvenes y se han visto variaciones de acuerdo con las etnias. El Carolina Breast Cancer Study7, un estudio de casos y controles sobre los riesgos ambientales y moleculares del BC, evidenció una mayor incidencia (26%) en mujeres americanas de origen africano que en americanas de origen no africano (16%) . Cabe destacar que un estudio retrospectivo8 entre 1998 y 2008 sobre una población de 2074 mujeres, hecho por el Instituto Nacional de Cancerología de México, mostró una prevalencia de TNBC del 23%.

El cáncer de mama es una patología muy compleja y heterogénea. Las diferencias abarcan alteraciones en la expresión de marcadores hispatológicos, moleculares y epigenéticos, como también varias mutaciones genéticas. Varias publicaciones han caracterizado no sólo la expresión de genes, sino también el perfil de mutaciones, aberraciones cromosómicas, microRNAs (miRNAs), lncRNAs (RNAs no codificantes largos) y perfiles de metilación de promotores génicos.

El Atlas del Genoma del Cáncer9 analizó un gran número de biopsias de BC usando diferentes plataformas genómicas, demostrando la presencia de mutaciones en genes distintos a BRCA1/2 que también favorecen la carcinogénesis, como PIK3CA, PTEN, AKT1, GATA3, CDH1, RB1, MLL3, MAP3K1, CDKN1B, TBX3, RUNX1, CBFB, AFF2, PIK3R1, PTPN22, PTPRD, NF1, SF3B1, TBX3 y CCND3.

La carcinogénesis de mama es tan compleja que dependiendo de los subtipos de cáncer son distintas las vías de señalización celular que son alteradas para favorecerla. Y por lo tanto son distintas las mutaciones en los genes responsables de cada subtipo. En el caso del TNBC, los genes mutados están involucrados en la reparación del daño al DNA y en la vía del PI3K; estas mutaciones inducen la pérdida de la función para el primer caso y la ganancia de función para el segundo con mutaciones en genes que la regulan negativamente como PTEN y INPP4B, o por mutaciones que inducen la activación constitutiva de PI3K9.

Cáncer de mama masculino10

El cáncer de mama en los hombres es raro, representa menos del 1% de los casos de cáncer en los EE. UU. Sin embargo, desde 1975, la tasa de incidencia ha aumentado ligeramente, de 1 caso por 100,000 hombres durante 1975-1979 a 1.3 casos por 100,000 hombres durante 2010-2014. Los hombres son más propensos que las mujeres a ser diagnosticados con cáncer de mama en etapa avanzada, lo que probablemente refleja una disminución de la conciencia y una detección tardía porque la mamografía de detección no se recomienda para los hombres debido a la rareza de la enfermedad. Similar al BC femenino, la incidencia del BC masculino aumenta con la edad. La tasa de mortalidad ha disminuido ligeramente de 0.4 (por 100,000) durante 1975-1979 a 0.3 (por 100,000) durante 2011-2015 por a mejoras en el tratamiento.

Los factores de riesgo en el BC masculino incluyen exposición a la radiación, mutaciones genéticas BRCA 1/2, síndrome de Klinefelter, trastornos testiculares, antecedentes familiares de cáncer de mama u ovario, diabetes, ginecomastia y obesidad.

LOS GENES SUPRESORES BRCA1 Y BRCA2

Las proteínas de susceptibilidad al cáncer de mama tipo 1 y 2, mejor conocidas como BRCA1 y BRCA2 son los productos de los genes BRCA1/2.Coordinan una amplia gama de vías celulares, como la reparación del daño del ADN, la ubiquitinación, la progresión normal del ciclo celular y fundamentalmente la regulación transcripcional para mantener la estabilidad genómica.

Las mutaciones patogénicas en BRCA1 y BRCA2 son asociadas con altos riesgos de cáncer de mama y de ovario11. Aproximadamente 1 de cada 240 individuos en la población podría llevar una de estas mutaciones que explican entre 5 y 10% de los cánceres de seno diagnosticados en mujeres antes de los 40 años y ~ 11–14% de alto grado cánceres de ovario seroso12,13.

Las estimaciones del riesgo acumulativo de cáncer (hasta la edad 70 años) para los portadores de mutaciones BRCA1 y BRCA2 varía sustancialmente entre las investigaciones. Estudios retrospectivos han reportado estimaciones para el BC que varían del 40 al 87% para portadores de la mutación BRCA1 y del 27 al 84% para portadores de mutación BRCA2. Las estimaciones de riesgo para el cáncer de ovario varían de 16 a 68% para la mutación BRCA1 y del 11 al 27% para portadores de mutación BRCA214,15,16.

La mayoría de las mutaciones patogénicas en los genes BRCA1 / BRCA2 son mutaciones puntuales (80%). En 10 a 15% hay grandes reordenamientos genómicos (LGR), como deleciones o duplicaciones de exones que involucran más de 500 kb de ADN. En ambos genes, se han informado más de 3.000 mutaciones17,18. Las mutaciones con pérdida de función en BRCA1 y BRCA2 muestran un patrón de herencia autosómica dominante.

La prevalencia de mutaciones puede variar según el grupo étnico y la región geográfica. A pesar de la heterogeneidad de la ascendencia de las poblaciones latinoamericanas, también se han encontrado mutaciones con un efecto fundador. En Colombia son BRCA1/BRCA2 3450del4, A1708E y 3034del419 y en Brasil son 5382insC y c.156_157insAlu. La mutación fundadora mexicana2,20 consiste en la detección de los exones 9 al12 del BRCA1 (BRCA1 ex9-12del) y representó en un estudio mexicano21 el 35% de los casos de cáncer de ovario asociados con BRCA y el 29% de los casos de cáncer de mama asociados con BRCA. El estudio de Fragoso-Ontiveros y colaboradores encontró una asociación significativa entre los portadores de la mutación fundadora mexicana del BRCA 1 con cáncer de mama triple negativo y cáncer de ovario seroso papilar de alto grado. También esta mutación se ha detectado en mujeres mexicanas que viven en los Estados Unidos22.

Recientemente, el estudio de prevalencia de mutaciones BRCA1 y BRCA2 más grande del mundo ha sido publicado. Este estudio incluyó 29,700 portadores de mutaciones BRCA1 / BRCA2 de 49 países, distribuido en 6 continentes. En ese informe, se demostró que BRCA1 ex9-12del es la mutación más frecuente en México, y la cuarta más frecuente en etnia hispana / latina23.

La mutación fundadora africana más comúnmente reportada es BRCA1 943ins10 y también ha sido detectada en población de las Bahamas24,25. La mutación BRCA1 R71G es una mutación fundadora española como la A1708E que también se ha detectado en población colombiana26.

Las 3 mutaciones fundadoras comunes en la población judía Ashkenazi, considerada una población genéticamente homogénea, son c.185delAG y c.5385insC en BRCA1, y c.6174delT en BRCA2. Sin embargo, c.185delAG también se han observado en personas no relacionados con esta ascendencia, incluidas las mujeres chilenas, peruanas y bahameñas25,27,28. La mutación BRCA1 185delAG también es común entre los pacientes con cáncer de mama de ascendencia mexicana en los Estados Unidos22,29. En Alemania la detección de 3.8 kb del exón 13, y la deleción de 510 bp del exón 22, representan aproximadamente el 25% de las mutaciones identificadas en los casos de cáncer de mama hereditario. Las mutaciones BRCA1 R1443X y Q1200X se han informado principalmente en mujeres de origen de Europa occidental30.

MODIFICADORES GENÉTICOS Y FACTORES DE RIESGO MODIFICABLES

Una investigación mexicana reveló que la prevalencia de mutaciones fue del 30,3% entre las mujeres diagnosticadas con BC a los 40 años y menores y del 18,3% para las mujeres diagnosticadas entre los 41 y los 50 años. La edad promedio de diagnóstico en mujeres con una mutación BRCA1 fue de 38 años, en comparación con 41 años para los no portadores. El 45% de las pacientes con una mutación tenían un familiar de primer o segundo grado afectado con cáncer de mama y el 4,5% informó antecedentes familiares de cáncer de ovario31. Si bien la variabilidad observada en las estimaciones de riesgo podría en parte ser debida a los diferentes esquemas de muestreo en los estudios, las mismas podrían estar afectadas por la edad de diagnóstico y el tipo de cáncer 11, 32. Es necesario realizar estudios de estratificación de riesgo en mujeres con mutaciones BRCA1 y BRCA2 según la edad al momento del diagnóstico y el tipo molecular e histológico de cáncer de mama y de ovario. Estas observaciones sugieren que los factores ambientales o reproductivos y el estilo de vida, podrían modificar los riesgos de cáncer en los portadores de mutaciones. En la actualidad se apunta a brindar asesoramiento integral del riesgo relativo basado no sólo en las estimaciones que consideran el efecto funcional de la mutación, sino también en los antecedentes familiares del cáncer, en todos los demás factores genéticos, en los factores hormonales y en el estilo de vida que podrían modificar el riesgo de portadores de las mutaciones33.

A QUIÉNES VA DIRIGIDA LA PRUEBA BRCAZ

Las pruebas genéticas34,35 van dirigidas especialmente a mujeres con antecedentes familiares de cáncer, pacientes con antecedentes familiares de mutación de riesgo en línea germinal, a poblaciones de riesgo (judíos Azhkenazi) y a personas que quieran saber su predisposición genética al cáncer. La prueba BRCAZ no es una prueba diagnóstica, es en cambio predictiva ya que estima sólo un riesgo genético. Ofrece un asesoramiento genético más personalizado y la prevención - del HBOC - basada en estas predicciones de riesgo.

EN QUÉ CONSISTE LA DETERMINACION BRACAZ

Cabe destacar que los resultados de la prueba deben interpretarse en el contexto de hallazgos clínicos, antecedentes familiares y otros datos de laboratorio. VitâgeLab recomienda encarecidamente que los pacientes sometidos a pruebas predictivas reciban asesoramiento genético tanto antes de la prueba como después que los resultados estén disponibles.

BRACAZ en una muestra de sangre, identifica mutaciones en BRACA1 y BRACA2 asociadas con el riesgo de cáncer de mama y ovario. Se evalúan las mutaciones más representativas en poblaciones generales como c.185delAG, c.5385insC, IVS12-1643del3835 en BRCA1 y c.6174delT en BRCA2 entre otras. Las técnicas de biología molecular utilizadas son secuenciación de próxima generación (NGS), y amplificación de sondas dependiente de ligandos múltiples (MLPA) que se utiliza para evaluar la presencia de grandes deleciones y duplicaciones.

Es importante considerar que algunas personas que tienen un diagnóstico de HBOC pueden tener una mutación no identificada por este método (p. ej., mutaciones promotoras, mutaciones intrónicas profundas) y que además en algunos casos se pueden identificar variantes genéticas de riesgo indeterminado. Si los resultados obtenidos no coinciden con los hallazgos clínicos, se deben considerar pruebas adicionales. Por lo tanto, la ausencia de una mutación no elimina la posibilidad de un diagnóstico de HBOC. Para las pruebas predictivas, es importante primero documentar la presencia de una mutación genética BRCA1 o BRCA2 en un familiar afectado, sin embargo, esto no limita a las personas sin antecedentes de cáncer familiar a solicitar la determinación genética34,35.

No hay que perder de vista que esta prueba no excluye la presencia de mutaciones en otros genes asociados con cáncer ya sea de tipo hereditario o no.

TRATAMIENTO Y FARMACOGENÓMICA

La quimioterapia es una estratega crítica en el tratamiento del cáncer de mama, mientras que la quimiorresistencia es el principal obstáculo del éxito del tratamiento. Actualmente el enfoque quimioterapéutico del BC incluye fuertes regímenes con agentes citotóxicos como doxorrubicina, ciclofosfamida, docetaxel y gemcitabina, lo que conlleva complicaciones relacionadas a la toxicidad de estas drogas36. El principal agente quimioterapeútico empleado en el TNBC es la doxorrubicina. Su mecanismo de acción consiste inhibir la replicación del ADN; adicionalmente inhibe la síntesis de proteínas y forma radicales libres de oxígeno lo que contribuye a su citotoxicidad. Otras estrategias terapeúticas incluyen los inhibidores de PARP (poli (ADP-ribosa) polimerasa; enzima involucrada en la reparación del daño al ADN), inhibidores de PI3K e inhibidores de andrógenos37. La quimiorresistencia ha sido asociada, entre otros mecanismos, al aumento en la capacidad de reparación del daño al DNA lo que se refleja finalmente en la resistencia a la apoptosis o muerte celular programada.

En 2014, la Sociedad de Oncología Ginecológica (SGO) recomendó asesoramiento genético y pruebas moleculares a todas las pacientes con cáncer de ovario38 para que se vean beneficiadas de terapias personalizadas y especificas evitando así sub-tratamientos. La posibilidad de personalizar el tratamiento no sólo según el subtipo molecular sino también el estado mutacional ha extendido la recomendación a la mayoría de las guías internacionales35,39. Esto es muy útil en la elección de tratamientos con compuestos de platino e inhibidores de PARP1 en pacientes con cáncer de ovario.

Cada vez hay más pruebas de que los portadores de mutaciones se beneficiarán de un enfoque personal para el tratamiento que puede incluir quimioterapia a medida, tamoxifeno, ooforectomía y mastectomía bilateral. Para comprobar si el tratamiento funciona o si el cáncer va a volver se evalúa la "remisión o respuesta patológica completa". El patólogo observa las muestras de tejido al microscopio para comprobar si todavía quedan células cancerosas después del tratamiento contra el cáncer. Byrksi y col. informaron que de 107 portadores de BRCA1 tratados con cisplatino, el 63% experimentó una respuesta patológica completa con una sobrevida promedio de 4 años después del inicio del tratamiento40. Huzarski y col. informaron un beneficio de supervivencia entre los portadores de BRCA1 con cáncer de mama después de la ooforectomía41. A su vez, Metcalfe y col. observaron una disminución en la mortalidad por cáncer de mama a 20 años asociada con una mastectomía bilateral, en comparación con la cirugía unilateral42.

GUIAS DE REDUCCION DE RIESGOS

Es muy importante que el profesional médico proporcione consejos óptimos a las mujeres y hombres que llevan mutaciones en estos genes, dado que las opciones de prevención pueden tener efectos secundarios significativos. Se necesitan estimaciones precisas de los riesgos de cáncer asociados con la edad y con la historia familiar, para tener más herramientas que establezcan las medidas preventivas adecuadas.

Para más información acerca del manejo de riesgo genético en portadores de las mutaciones en BRCA1/2 pueden consultarse las guías del National Comprehensive Cancer Network® 34,35.

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